Djupinlärning knäcker metalloproteindockning – en blind fläck inom läkemedelsupptäckt Metalloproteiner finns överallt inom biologin – matrismetalloproteinaser vid cancer, superoxiddismutas vid neurodegeneration, endonukleaser vid virusreplikation. De är viktiga läkemedelsmål, men beräkningsverktyg har svårt med dem. Problemet: metalljoner antar olika koordinationsgeometrier med flexibla bindningspreferenser och starka polarisationseffekter som konventionella poängfunktioner inte kan fånga. De flesta dockningsverktyg ignorerar metaller helt eller är begränsade till system med enbart zink. Hui Zhang och medförfattare introducerar MetalloDock, det första deep learning-dockningsramverket som byggts specifikt för metalloproteiner. Den viktigaste innovationen är en autoregressiv genereringsstrategi som börjar från metallens centrum, först förutsäger vilken ligandatom som koordinerar med metallen (donatoratomen), och sedan bygger resten av molekylen utåt enligt kovalent topologi. Fysikmedvetna begränsningar säkerställer realistiska koordinationsgeometrier genom hela serien. På deras kuraterade benchmark med 8 836 metalloprotein-ligandkomplex som täcker Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ och Co²⁺ uppnår MetalloDock 78,6 % dockningsframgång – vilket överträffar AlphaFold3, Glide och alla andra testade metoder. Den förutsäger donatoratomer med 88,9 % noggrannhet och återger koordinationsavstånd inom 0,12 Å från kristallstrukturer. Det verkliga testet: prospektiva experiment. Virtuell screening mot PSMA identifierade två nya inhibitorer (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). Rationell design riktad mot influensa PA-endoklease – ett utmanande binukleärt manganenzym – gav hämmare med IC₅₀ så lågt som 191 nM. Budskapet: metallkoordination har varit en ihållande blind fläck inom beräkningsläkemedelsupptäckt. Genom att bygga fysikpriorer direkt i arkitekturen kan djupinlärning äntligen ta itu med detta problem – öppna metalloenzymer för samma högkapacitetsscreening som har förändrat andra målklasser. Papper: