Глубокое обучение решает проблему докинга металлопротеинов — слепая зона в открытии лекарств Металлопротеины повсюду в биологии — матричные металлопротеиназы при раке, супероксиддисмутаза при нейродегенерации, эндонуклеазы при вирусной репликации. Они являются важными мишенями для лекарств, но вычислительные инструменты с ними сталкиваются с трудностями. Проблема в том, что ионы металлов принимают разнообразные координационные геометрии с гибкими предпочтениями связывания и сильными поляризационными эффектами, которые традиционные функции оценки не могут учесть. Большинство инструментов докинга либо полностью игнорируют металлы, либо ограничены системами только с цинком. Хуи Чжан и соавторы представляют MetalloDock, первую платформу для докинга на основе глубокого обучения, созданную специально для металлопротеинов. Ключевое новшество — это стратегия автогенной генерации, которая начинается с металлического центра, сначала предсказывая, какой атом лиганда координируется с металлом (донорный атом), а затем строя остальную часть молекулы наружу, следуя ковалентной топологии. Ограничения, учитывающие физику, обеспечивают реалистичные координационные геометрии на протяжении всего процесса. На их отобранном бенчмарке из 8,836 комплексов металлопротеин-лиганд, охватывающем Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ и Co²⁺, MetalloDock достигает 78.6% успеха в докинге — превосходя AlphaFold3, Glide и все другие протестированные методы. Он предсказывает донорные атомы с точностью 88.9% и воспроизводит координационные расстояния в пределах 0.12 Å от кристаллических структур. Настоящее испытание: перспективные эксперименты. Виртуальный скрининг против PSMA выявил два новых ингибитора (IC₅₀ = 0.22–0.38 μM). Рациональный дизайн, нацеленный на эндонуклеазу PA вируса гриппа — сложный бинакулярный марганцевый фермент — дал ингибиторы с IC₅₀ всего 191 нМ. Сообщение: координация металлов была постоянной слепой зоной в вычислительном открытии лекарств. Встраивая физические приоритеты непосредственно в архитектуру, глубокое обучение наконец может решить эту проблему — открывая металоферменты для того же высокопроизводительного скрининга, который преобразовал другие классы мишеней. Статья: