ディープラーニングがメタロプロテインドッキングの割れを解き明かす――創薬開発における盲点 メタロタンパク質は生物学のあらゆるところに存在します。がんのマトリックスメタロプロテイナーゼ、神経変性のスーパーオキシドジスミューターゼ、ウイルス複製のエンドヌクレアーゼなどです。これらは重要な薬物標的ですが、計算ツールはそれらに苦戦しています。問題は、金属イオンが多様な配位幾何学を採用し、柔軟な結合の好みと従来のスコア関数では捉えられない強い偏極効果を備えていることです。ほとんどのドッキングツールは金属を完全に無視するか、亜鉛のみのシステムに限定されています。 Hui Zhangらは、メタロプロテイン専用に構築された初のディープラーニングドッキングフレームワークであるMetalloDockを紹介します。この重要な革新は、金属中心から出発し、まずどのリガンド原子が金属と座標を合わせるか(ドナー原子)を予測し、その後共有結合トポロジーに従って分子の残りを外側に構築する自己回帰生成戦略です。物理認識型制約により、全体的にリアルな協調ジオメトリが保たれます。 Zn²⁺、Mg²、Ca²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Co²⁺を含む8,836のメタロプロテイン-リガンド複合体を対象とした厳選されたベンチマークでは、MetalloDockは78.6%のドッキング成功率を達成し、AlphaFold3、Glide、その他のすべての試験手法を上回っています。ドナー原子を88.9%の精度で予測し、結晶構造から0.12 Å以内の配位距離を再現します。 本当のテストは、前向きな実験です。PSMAに対する仮想スクリーニングにより、2つの新規阻害剤(IC₅₀ = 0.22–0.38 μM)が特定されました。インフルエンザPAエンドヌクレアーゼという難しい二核マンガン酵素を標的とした合理的設計により、IC₅₀の阻害剤が191 nMと低かった。 メッセージは、金属の協調が計算創薬の持続的な盲点であるということです。物理学の事前処理をアーキテクチャに直接組み込むことで、ディープラーニングはついにこの問題に取り組むことができ、メタロ酵素を他のターゲットクラスと同じ高スループットスクリーニングに開放できるのです。 論文: