深度學習破解金屬蛋白質對接——藥物發現中的盲點 金屬蛋白質在生物學中無處不在——癌症中的基質金屬蛋白酶、神經退行性疾病中的超氧化物歧化酶、病毒複製中的內切酶。它們是重要的藥物靶點，但計算工具對它們的處理卻很困難。問題在於：金屬離子採用多樣的配位幾何形狀，具有靈活的鍵合偏好和強烈的極化效應，這些都是傳統評分函數無法捕捉的。大多數對接工具要麼完全忽略金屬，要麼僅限於鋅系統。 Hui Zhang及其合著者介紹了MetalloDock，這是首個專門為金屬蛋白質構建的深度學習對接框架。其關鍵創新是一種自回歸生成策略，從金屬中心開始，首先預測哪個配體原子與金屬配位（供體原子），然後根據共價拓撲向外構建其餘分子。物理約束確保整個過程中的配位幾何形狀現實。 在他們精心策劃的8,836個金屬蛋白質-配體複合物基準測試中，涵蓋了Zn²⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺和Co²⁺，MetalloDock實現了78.6%的對接成功率——超越了AlphaFold3、Glide和所有其他測試方法。它以88.9%的準確率預測供體原子，並在0.12 Å內重現配位距離的晶體結構。 真正的考驗：前瞻性實驗。對PSMA的虛擬篩選識別了兩種新型抑制劑（IC₅₀ = 0.22–0.38 μM）。針對流感PA內切酶的理性設計——一種挑戰性的雙核錳酶——產生了IC₅₀低至191 nM的抑制劑。 信息：金屬配位一直是計算藥物發現中的一個持續盲點。通過將物理先驗直接構建到架構中，深度學習終於可以解決這個問題——為金屬酶開啟與其他靶類別相同的高通量篩選。 論文：