O deep learning desvenda o docking de metaloproteínas—um ponto cego na descoberta de medicamentos As metaloproteínas estão em toda a biologia—metaloproteinases da matriz no câncer, dismutase de superóxido na neurodegeneração, endonucleases na replicação viral. Elas são alvos importantes para medicamentos, mas as ferramentas computacionais têm dificuldades com elas. O problema: os íons metálicos adotam diversas geometrias de coordenação com preferências de ligação flexíveis e fortes efeitos de polarização que as funções de pontuação convencionais não conseguem capturar. A maioria das ferramentas de docking ignora completamente os metais ou é limitada a sistemas apenas de zinco. Hui Zhang e coautores apresentam o MetalloDock, a primeira estrutura de docking baseada em deep learning construída especificamente para metaloproteínas. A inovação chave é uma estratégia de geração autorregressiva que começa a partir do centro metálico, prevendo primeiro qual átomo de ligante coordena com o metal (o átomo doador), e depois construindo o resto da molécula para fora, seguindo a topologia covalente. Restrições conscientes da física garantem geometrias de coordenação realistas ao longo de todo o processo. Em seu benchmark curado de 8.836 complexos de metaloproteína-ligante abrangendo Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ e Co²⁺, o MetalloDock alcança 78,6% de sucesso no docking—superando o AlphaFold3, Glide e todos os outros métodos testados. Ele prevê átomos doadores com 88,9% de precisão e reproduz distâncias de coordenação dentro de 0,12 Å das estruturas cristalinas. O verdadeiro teste: experimentos prospectivos. A triagem virtual contra PSMA identificou dois novos inibidores (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). O design racional visando a endonuclease PA da influenza—uma desafiadora enzima binuclear de manganês—produziu inibidores com IC₅₀ tão baixos quanto 191 nM. A mensagem: a coordenação metálica tem sido um ponto cego persistente na descoberta computacional de medicamentos. Ao construir priors físicos diretamente na arquitetura, o deep learning pode finalmente enfrentar esse problema—abrindo as metaloenzimas para a mesma triagem de alto rendimento que transformou outras classes de alvos. Artigo: