Il deep learning risolve il docking delle metalloproteine—un punto cieco nella scoperta di farmaci Le metalloproteine sono ovunque nella biologia—le metalloproteinasi della matrice nel cancro, la superossido dismutasi nella neurodegenerazione, le endonucleasi nella replicazione virale. Sono obiettivi farmacologici importanti, eppure gli strumenti computazionali faticano con esse. Il problema: gli ioni metallici adottano geometrie di coordinazione diverse con preferenze di legame flessibili e forti effetti di polarizzazione che le funzioni di scoring convenzionali non riescono a catturare. La maggior parte degli strumenti di docking ignora completamente i metalli o è limitata a sistemi solo di zinco. Hui Zhang e i coautori introducono MetalloDock, il primo framework di docking basato su deep learning costruito specificamente per le metalloproteine. L'innovazione chiave è una strategia di generazione autoregressiva che parte dal centro metallico, prevedendo prima quale atomo del ligando si coordina con il metallo (l'atomo donatore), per poi costruire il resto della molecola verso l'esterno seguendo la topologia covalente. Vincoli consapevoli della fisica garantiscono geometrie di coordinazione realistiche in tutto. Sul loro benchmark curato di 8.836 complessi metalloproteina-ligando che spaziano da Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ e Co²⁺, MetalloDock raggiunge un successo nel docking del 78,6%—superando AlphaFold3, Glide e tutti gli altri metodi testati. Prevede gli atomi donatori con un'accuratezza dell'88,9% e riproduce le distanze di coordinazione entro 0,12 Å dalle strutture cristalline. La vera prova: esperimenti prospettici. Lo screening virtuale contro PSMA ha identificato due nuovi inibitori (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). Il design razionale mirato all'endo-nucleasi PA dell'influenza—un enzima binucleare di manganese impegnativo—ha prodotto inibitori con IC₅₀ fino a 191 nM. Il messaggio: la coordinazione metallica è stata un punto cieco persistente nella scoperta computazionale di farmaci. Costruendo priors fisici direttamente nell'architettura, il deep learning può finalmente affrontare questo problema—aprendo le metalloenzimi allo stesso screening ad alta capacità che ha trasformato altre classi di obiettivi. Articolo: