深度学习破解金属蛋白质对接——药物发现中的盲点 金属蛋白质在生物学中无处不在——癌症中的基质金属蛋白酶、神经退行性疾病中的超氧化物歧化酶、病毒复制中的内切酶。它们是重要的药物靶点，但计算工具在处理它们时却面临困难。问题在于：金属离子采用多样的配位几何形状，具有灵活的键合偏好和强极化效应，而传统的评分函数无法捕捉到这些特征。大多数对接工具要么完全忽略金属，要么仅限于锌系统。 Hui Zhang及其合著者介绍了MetalloDock，这是第一个专门为金属蛋白质构建的深度学习对接框架。关键创新在于自回归生成策略，从金属中心开始，首先预测哪个配体原子与金属配位（供体原子），然后按照共价拓扑向外构建分子的其余部分。物理感知约束确保整个过程中的配位几何形状是现实的。 在他们策划的8836个金属蛋白质-配体复合物基准测试中，涵盖了Zn²⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺和Co²⁺，MetalloDock实现了78.6%的对接成功率——超越了AlphaFold3、Glide和所有其他测试方法。它以88.9%的准确率预测供体原子，并在0.12 Å内重现配位距离与晶体结构相符。 真正的考验：前瞻性实验。针对PSMA的虚拟筛选识别出两种新型抑制剂（IC₅₀ = 0.22–0.38 μM）。针对流感PA内切酶的合理设计——一种具有挑战性的双核锰酶——产生了IC₅₀低至191 nM的抑制剂。 信息：金属配位一直是计算药物发现中的一个持续盲点。通过将物理先验直接构建到架构中，深度学习终于可以解决这个问题——为金属酶打开与其他靶类相同的高通量筛选的大门。 论文：