Dyp læring knekker metalloprotein-dokking—et blindpunkt i legemiddelutvikling Metalloproteiner finnes overalt i biologien—matrisemetalloproteinaser i kreft, superoksiddismutase i nevrodegenerasjon, endonukleaser i viral replikasjon. De er viktige legemiddelmål, men beregningsverktøy sliter med dem. Problemet: metallioner adopterer ulike koordinasjonsgeometrier med fleksible bindingspreferanser og sterke polarisasjonseffekter som konvensjonelle poengfunksjoner ikke kan fange opp. De fleste dokkingsverktøy ignorerer metaller helt eller er begrenset til systemer med kun sink. Hui Zhang og medforfattere introduserer MetalloDock, det første dyp læringsdokking-rammeverket bygget spesielt for metalloproteiner. Den viktigste innovasjonen er en autoregressiv genereringsstrategi som starter fra metallsenteret, først ved å forutsi hvilket ligandatom som koordinerer med metallet (donoratomet), og deretter bygge resten av molekylet utover etter kovalent topologi. Fysikkbevisste begrensninger sikrer realistiske koordinasjonsgeometrier gjennom hele spillet. På deres kuraterte benchmark med 8 836 metalloprotein-ligand-komplekser som spenner over Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ og Co²⁺, oppnår MetalloDock 78,6 % dokkingsuksess – og overgår AlphaFold3, Glide og alle andre testede metoder. Den forutsier donoratomer med 88,9 % nøyaktighet og gjengir koordineringsavstander innenfor 0,12 Å fra krystallstrukturer. Den virkelige testen: prospektive eksperimenter. Virtuell screening mot PSMA identifiserte to nye hemmere (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). Rasjonelt design rettet mot influensa PA-endoduklease—et utfordrende binukleært manganenzym—ga hemmere med IC₅₀ så lavt som 191 nM. Budskapet: metallkoordinasjon har vært en vedvarende blind flekk i beregningsmessig legemiddelutvikling. Ved å bygge fysikk-priorer direkte inn i arkitekturen kan dyp læring endelig ta tak i dette problemet – ved å åpne metalloenzymer for den samme høygjennomstrømningsscreeningen som har forvandlet andre målklasser. Artikkel: