Diep leren doorbreekt metalloproteïne docking—een blinde vlek in de geneesmiddelenontwikkeling Metalloproteïnen zijn overal in de biologie—matrix metalloproteïnases bij kanker, superoxide dismutase bij neurodegeneratie, endonucleases bij virale replicatie. Ze zijn belangrijke doelwitten voor geneesmiddelen, maar computertools hebben moeite met hen. Het probleem: metaalionen nemen diverse coördinatiegeometrieën aan met flexibele bindingvoorkeuren en sterke polarizatie-effecten die conventionele scoringsfuncties niet kunnen vastleggen. De meeste dockingtools negeren metalen volledig of zijn beperkt tot zink-systemen. Hui Zhang en co-auteurs introduceren MetalloDock, het eerste deep learning docking framework dat specifiek is gebouwd voor metalloproteïnen. De belangrijkste innovatie is een autoregressieve generatie strategie die begint bij het metaalcentrum, eerst voorspelt welke ligandatoom coördineert met het metaal (het donoratoom), en vervolgens de rest van het molecuul naar buiten bouwt volgens covalente topologie. Fysica-bewuste beperkingen zorgen voor realistische coördinatiegeometrieën gedurende het proces. Op hun samengestelde benchmark van 8.836 metalloproteïne-ligandcomplexen die Zn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺ en Co²⁺ bestrijken, behaalt MetalloDock 78,6% docking-succes—beter dan AlphaFold3, Glide en alle andere geteste methoden. Het voorspelt donoratomen met 88,9% nauwkeurigheid en reproduceert coördinatiedistances binnen 0,12 Å van kristalstructuren. De echte test: prospectieve experimenten. Virtuele screening tegen PSMA identificeerde twee nieuwe remmers (IC₅₀ = 0,22–0,38 μM). Rationeel ontwerp gericht op influenza PA endonuclease—een uitdagend binucleair mangaanenzym—leverde remmers op met een IC₅₀ zo laag als 191 nM. De boodschap: metaalcoördinatie is een aanhoudende blinde vlek geweest in de computationele geneesmiddelenontwikkeling. Door fysica-prioren direct in de architectuur op te nemen, kan deep learning eindelijk dit probleem aanpakken—en metallo-enzymen openen voor dezelfde high-throughput screening die andere doelklassen heeft getransformeerd. Paper: